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用皮肤细胞制造精子，图片来自Bobjgalindo
作者|艾薇
来源|赛先生
制备“人造精子”的方法不止一种
在过去的20年里，科学家们一直试图在实验室中培养人造精子细胞。2015年，法国生物技术公司Kallistem的研究人员宣布，他们通过从6名不育男性的睾丸中提取精原细胞，成功培育出成熟的人造精子细胞。
精原细胞是原始的、不成熟的精子细胞。精原细胞在男性的睾丸中产生，经过复杂的生理生化过程和调控机制，最终在附睾中成熟，成为精子。这项技术的问世有望在治疗少精或无精症引起的男性不育中发挥作用。
近两年来，国内媒体也不时曝光“人造精子”的研究，引发舆论广泛关注。中国科学院生物化学与细胞研究所研究员李劲松，他的实验室可以将雄性小鼠的体细胞变成“类精子”，或者直接将雌性小鼠的卵细胞变成“类精子”。无论“类精子”来自男性个体还是女性个体，都有可能与另一个卵细胞结合形成受精卵。然后，研究人员将这些特殊的受精卵植入小鼠的子宫，从而像正常小鼠一样生出新的个体。
具体来说，李劲松的团队成功建立了一个稳定的“精子样细胞”单倍体细胞系。这些细胞是从年轻雄性小鼠的体细胞中克隆出来的，这些“类精子细胞”可以与雌性小鼠的卵细胞稳定结合，产生半克隆小鼠。相关研究发表在2015年7月10日出版的权威学术期刊《细胞干细胞》上。同年，李劲松的研究小组利用幼鼠的卵细胞使它们变得“像精子”。代替精子，它们可以与另一个卵细胞结合，后者也可以形成受精卵，并最终产下小鼠，但这些小鼠只有一种性别:它们都是雌性。
对老鼠的研究对人类健康有很大价值，比如癌症研究。因此，这些遗传稳定的半克隆小鼠意义重大，是人类疾病研究的良好模型。
事实上，早在2012年，李劲松的研究团队就建立了小鼠孤雌单倍体胚胎干细胞，这种细胞可以取代精子细胞使雌性小鼠产生的卵子“受精”，产生半克隆小鼠。但随着细胞的传代(增殖)，逐渐失去授精能力。李劲松改进了这项技术，获得了“类精子细胞”，可以稳定地生产半克隆小鼠。与正常的精子细胞相比，它们只是没有游动的尾巴，但仍能与卵细胞结合形成正常的小鼠胚胎。这项研究入选2012年中国十大科学发展。
半克隆小鼠是很好的动物研究模型。
近年来，李劲松团队利用半克隆小鼠进行了一些有意义的探索，如筛选决定胚胎发育的关键基因、筛选决定体内蛋白质功能的关键氨基酸、建立模拟人类疾病的小鼠模型、开展基因组标记计划等。
据李劲松团队介绍，以“人造精细胞”为媒介的半克隆技术可以实现多样化的基因编辑，一步到位获得相应的基因修饰小鼠模型，有望为生殖、发育、人类遗传学等领域提供有力的技术支持。
遗传病神经管畸形，图片来源:疾控中心
李劲松的团队还在利用细胞重编程技术探索人类遗传疾病——神经管缺陷。他和他的合作者使用“人造精子”技术培养全雌性半克隆小鼠，以测试导致神经管缺陷的基因位点。神经管是出生时常见的遗传缺陷。神经管异常后，胚胎会出现无脑儿、脑肿胀、脊柱裂、唇腭裂等症状。70%的神经管畸形病例与遗传有关。
李劲松的“人造精子”技术也可以称为半克隆技术，比传统的二倍体胚胎干细胞基因打靶技术更有优势，因此可以快速筛选出相应的基因位点。
“复旦大学汪鸿雁研究组在神经管缺陷和正常对照样本中筛选了几个潜在的致病突变位点。我们将突变位点逐个敲入人工精子，分别培养含有这些候选突变位点的小鼠细胞系。最后，我们锁定了一系列基因位点的杂合突变，这些突变会导致胚胎死亡。”
李劲松在接受采访时表示，如果采用传统的二倍体胚胎干细胞基因打靶技术，周期会很长，需要几代人才能最终确定具体的基因位点。但如果用单倍体胚胎干细胞进行基因研究和筛选，实验周期会大大缩短。
“我们只需要将携带修饰基因的孤雌单倍体胚胎干细胞注射到卵子中，就可以直接获得携带特定基因遗传修饰的半克隆小鼠，从而加快出生缺陷和多基因介导的复杂疾病的病因分析。这是我们快速基因筛查的关键。”李劲松说。
除了快速筛选特定遗传疾病的基因位点，李劲松目前正在利用这一技术进行基因组标记，使26000个已鉴定的蛋白质可以用DNA序列进行标记，从而更好地实现蛋白质功能网络和生命科学的研究。
“人造精子”技术的潜在应用
目前，李劲松团队的“人造精子”技术主要应用于小鼠模型，通过该技术制备的小鼠用于人类疾病的研究或新的科学发现。
事实上，“人造精子”技术在未来有可能应用于濒危物种的繁殖，甚至人类的不育。
在大型野生动物日益稀缺的今天，许多珍稀动物被隔离在不同的动物园或保护中心。通过这项技术，一些稀有的雌性动物可以在雄性个体缺乏或者雄性个体精子质量严重下降的情况下，有效地进行精子重构实验，让雌性个体受孕繁殖，从而延续这个物种的数量。
干细胞领域的资深学者罗伯特·兰扎
至于“人造精子”如何造福人类生殖领域，2014年，美国干细胞学者罗伯特·兰扎(Robert Lanza)成功从人类皮肤细胞中制造出精子前体细胞。这项技术有可能解决那些没有精子或精子很少的人的不育问题。
目前全世界男性精子质量普遍下降。统计显示，美国不孕夫妇占10%~15%。这一比例在英国更高，约1/6的夫妇有生育问题。
中国在这方面的数据如何？根据中国人口协会的数据，我国约有4000万不孕不育人口，占育龄人口的12.5%。20年前，这个比例只有3%左右。不育的部分原因是男性精子质量严重下降。从全国捐精者的数据来看，精子的合格率不到30%。这主要表现在精子浓度、活力、存活率、形态(畸形)等方面。
无论是李劲松团队的半克隆小鼠技术，还是兰扎成功制造人类精子前体细胞，都是利用细胞重编程技术让成年细胞“重返第二春”。早在2006年，日本学者山中伸弥(shinya yamanaka)就通过重编程技术实现了诱导多能干细胞(iPSC)的研发，使分化的成体细胞更加年轻，可以分化成其他细胞。他与英国发育生物学家约翰·戈登(john gordon)因在细胞核重编程研究方面的杰出贡献而分享了2012年诺贝尔生理学或医学奖。
事实上，细胞的重编程不仅可以制造“人造精子”，在临床上也有助于患者康复。例如，日本科学家高桥戴亚已经使用诱导多能干细胞治疗黄斑变性，这是一种常见的老年人眼病。
目前，细胞重编程有益于人类健康的应用非常少。以“人造精子”为例，人类生殖细胞的形成过程与小鼠有很大不同。人类生殖细胞的形成、发育和成熟是一个非常复杂的生物学过程，其中也涉及表观遗传调控机制。只有充分掌握这些信息，才能更好地开展“人造精子”的研究，它还涉及到人的健康和生命。如果要进行实验，需要非常严格的伦理规范来指导，相关领域的临床应用进展缓慢。况且我们对生命的认识还很有限，很难控制细胞的定向分化。
但随着生命科学研究的不断发展，相信在不久的将来，这些问题都会被一一克服。
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问：石光宇，男，65岁，有高血压，糖尿病，肾病和脑血栓。肾病的大概进程是2004年血肌酐140，2017年发展到血肌酐188，2020年11月到2021年7月，从189上升到274，血红蛋白从114降到100。多年来，一直吃降压药（拜新同、洛丁新、厄贝沙坦），并打诺和灵30R。关于肾病的药有爱西特，金水宝，肾衰宁（或海昆肾喜胶囊，或尿毒清）。目前患者状态是没劲儿，有时糊涂，腿部原来肿，现在不肿了。夜尿3到4次。曰户外散步二次。想问近半年为何血肌酐上升的这么快？想问再继续吃这些药，看样是控制不了病情了，是调整药量呢？还是换个别的药，求助想个法子让肌酐降下来。帮忙给个吃铁片的用量。在密云哪家医院，更好点呢？饮食和运动怎么把握才算洽到好处？血糖和血压曾出现过不稳，我们跟着调降压药和胰岛素了，这样做对吗？血压控制在多少对肾最好？艾灸对肾有作用吗？什么穴位艾灸效果更好点？
答：你好，根据你目前提供的信息。首先需要明确引起肾病的基础疾病是什么？是何种类型的肾炎或者是哪种类型的肾病？ 但就目前你提供的检查结果来看，目前处于慢性肾脏病4期，而且目前来说血肌酐是缓慢进行性的升高。慢性肾脏病，如果蛋白尿控制不佳，长期的蛋白尿会造成肾脏损害引起肌酐的缓慢进行性升高，整个过程一般不可逆。 目前的整个医疗措施主要是延缓肾功能的进展，主要是让血肌酐的升高速度不要过快。但由于慢性肾脏病的特殊性，许多慢性肾脏病后期血肌酐不可避免的进行性升高，甚至进行到尿毒症。 您提供的这些检查结果来看的话，建议您需要住院的整体调整一下治疗方案。因为有些药物在慢性肾功能进展之后是需要调整的。另外中医治疗也是一种措施，要根据辨证施治，根据患者的体质情况来辩证进行治疗。 目前有高血压，糖尿病高血压的情况，根据患者的年龄，收缩压一般要求控制在140以内。糖化血红蛋白控制在7%以内。另外适当的减重有助于肾病的控制。 贫血的原因是由于肾脏疾病引起的肾性贫血，可以服用铁剂叶酸，必要的时候使用促红细胞生成素纠正贫血。
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问：妹妹昨天因身材矮小到医院检查身体，结果意外查出其他重大问题，检查报告单我不知道哪个有用，我把显示有问题的发给您看。 1、当地医院诊断为慢性肾脏病4期，但当地医院无法治疗，又面临春节假期，也无法转到其他医院 2、在进一步的检查中发现[骶前囊肿]，（刚出生的时候屁股上有一块[骶尾骨囊肿]，出生不久几个月大的时候切除掉了，后来多次复查正常 求问医生现在该怎么办
答：不好意思，让您久等了。您的这个个案存在疑难，建议确实要尽快就诊做进一步检查，根据您现有的资料做如下解读： 慢性肾脏病高度考虑，就是老百姓所谓的慢性肾衰竭。从肾小球滤过率计算来看，肾小球滤过率在15ml以下，可以考虑为慢性肾脏病5期。大龄儿童与成年人的肾脏病还是有很大的区别，仅能说此种情况有可能需要做血液净化治疗。当然这还要结合患儿血压的情况、胸部影像学的情况。 关于您说的骶前囊肿的问题，个人猜测可能和甲状旁腺功能亢进有一定关系。在图1中我们可以看到她的甲状旁腺激素达到779，这个激素完全可以影响她的骨骼发育和生长的情况。当然她的全身骨骼的钙化情况这个就需要后面进一步检查了。 当然，慢性肾脏病需要进一步搜索其导致疾病发生的原因，特别是在大龄儿童，发病那么早，尿常规又没有看到典型蛋白尿的情况，需要注意有无遗传性肾脏疾病可能。这方面可以通过做基因组测序来予以明确。 建议下一步诊治最好能到成人肾内科、儿童肾脏科都相对较强的大单位。就江浙一代，江苏省人民医院或浙江大学附属医院应该不错。因为可能在基层的一些单位，您这种情况可能就只会给一些护肾的中成药，对孩子帮助不大。 感谢您的信任及提问，并欢迎对仍存疑问的部分进一步追问。
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问：女，25岁，2012年意外怀孕，40多天时做了无痛人流手术。之后大多是体外受精，偶尔也不采取任何避孕措施，期间没有再怀孕。直到今年（2018年）3.21号，确认怀孕，也是意外的。之前和老公决定把孩子生下来。孕周为14周6天，末次月经为2018.2.4来的，后因产检时医生说我生理周期一直不准，导致孕周准确度不高，就把我的末次月经日推迟到了2.14号，现在所说的孕周就是医生推迟后重新推算的。孕前体重63千克，孕后一个月内体重激增9千克至72千克，最近体重趋于稳定，在73.5千克左右。已做完nt,但错过了早唐时间。但是现在，各方面的原因，我不想要这个孩子了，请问什么时候引产最好？随文附上近期的产检结果，谢谢您。
答：你好，感谢你的信任，你的信息资料已详细查阅，根据你的情况，非常遗憾要终止妊娠，这个孕周的胎儿大小只有引产会比较合适，损伤相对来说小些，越早终止，损伤越小。一般来说，需要在肚子上打针，用利凡诺尔羊膜腔注射，引产前完善血常规，血生化，血凝，白带常规，心电图等指标，做好引产前的准备。打针以后36小时左右流产。有的人可能需要手术辅助清宫。正规的医院都可以。术后注意休息，饮食方面没有禁忌。术后注意保持会阴清洁，避免感染，下次怀孕至少3-6个月以后。你们再考虑一下吧。 子宫内膜犹如一片土壤，如果流产次数增加。相对来说，风险也会增加。主要是担心感染粘连，导致生育能力下降。而炎症的影响也会使宫外孕的几率增加。不过具体情况也因人而异，我们见过一次流产就不孕的病人，也见过七八次流产，照样能够正常妊娠的女性。最好能够继续妊娠下去。不过真的不行我也可以理解。主要受伤的还是你自己。 希望对你有帮助，祝你好运\uD83D\uDE42！
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问：病情描述：扁桃体发炎导致广州助孕，嗓子红肿，有点化脓 需要的药品：头孢类消炎药 想开多久的药：7天
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